Di Pesach Benson • 24 luglio 2025
Gerusalemme, 24 luglio 2025 (TPS-IL) — Scienziati dell’Università Ebraica di Gerusalemme hanno sviluppato un nuovo tipo di molecola simile a un farmaco in grado di degradare HuR, una proteina chiave che guida il cancro nel cancro al seno aggressivo. La proteina è stata a lungo considerata “non trattabile con farmaci”, ma questa svolta offre una nuova promettente strategia per prenderla di mira e potrebbe portare a trattamenti migliori per i tumori difficili da trattare.
I risultati segnano la prima dimostrazione di successo che HuR può essere smantellato dall’interno delle cellule tumorali utilizzando composti piccoli e biodisponibili per via orale, un’impresa che potrebbe ridefinire le strategie terapeutiche non solo contro il cancro al seno, ma anche contro una serie di malattie in cui le proteine che legano l’RNA svolgono un ruolo.
HuR aiuta i tumori a prosperare stabilizzando l’mRNA degli oncogeni, geni che promuovono la crescita cellulare incontrollata. “Bloccare HuR non era sufficiente; dovevamo eliminarlo del tutto”, ha affermato il dott. Raphael Benhamou della Facoltà di Medicina dell’Università Ebraica. Lo sviluppo tradizionale di farmaci non era riuscito a colpire HuR a causa della sua struttura flessibile e della mancanza di un chiaro sito di legame, caratteristiche che gli sono valse un posto tra i bersagli più impegnativi in oncologia.
In risposta, Benhamou e lo studente M.Sc. Liann Kassabri hanno sviluppato molecole basate su due strategie avanzate: PROTAC (Proteolysis-Targeting Chimeras) e colle molecolari. Questi approcci dirottano il macchinario di smaltimento dei rifiuti della cellula per degradare le proteine che causano malattie. Tuttavia, il loro lavoro introduce un nuovo concetto: che molecole piccole, stabili e potenzialmente somministrabili per via orale possano indurre la degradazione selettiva di HuR, cosa non ottenuta in precedenza.
Tra i candidati che hanno sintetizzato, un composto, MG-HuR2, si è distinto. Non solo ha soddisfatto ogni criterio principale di somiglianza a un farmaco, ma ha anche ridotto i livelli di HuR nelle cellule di cancro al seno fino all’85%, ha interrotto efficacemente gli oncogeni a valle come Bcl2 e FOXQ1 e ha compromesso significativamente la proliferazione delle cellule tumorali e la crescita di sferoidi tumorali 3D, il tutto a concentrazioni estremamente basse.
Ancora più sorprendente è stato l’insolito comportamento farmacologico di MG-HuR2. Il team ha osservato un “effetto gancio” bifasico, in cui l’attività inizialmente diminuiva a dosi moderate ma rimbalzava a concentrazioni più elevate, un fenomeno mai osservato in precedenza nelle terapie mirate a HuR. Attraverso la modellazione computazionale, hanno scoperto che l’effetto era dovuto alla capacità della molecola di legarsi a due distinti siti di legame dell’RNA su HuR, offrendo una prima visione di un meccanismo di degradazione a doppio sito per questa classe di proteine.
“Il modello di degradazione è stato inaspettato”, ha detto Benhamou. “Ma si è rivelato un indizio che queste molecole potevano interagire con HuR in modo più dinamico di quanto pensassimo possibile”.
HuR svolge anche un ruolo documentato nel cancro del pancreas, del colon-retto, della prostata, dello stomaco, dell’ovaio e della cervice, nonché nel glioblastoma e nel cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC). È anche collegato ad altre malignità come il melanoma, il carcinoma epatocellulare e il carcinoma a cellule renali.
Lo studio è stato pubblicato sulla rivista peer-reviewed JACS Au.
